Ворифунг

Способ применения и дозировка

Перед внутривенной инфузиейлиофилизатвориконазола следует растворить и развести.

Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде струйно. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч.

Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Препарат можно разводить следующими растворами:
0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения;
Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы для внутривенного введения;
5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения;
0.45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше не известна.
Перед началом терапии необходимо скоррегировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальцемия (см также раздел «Побочное действие. Сердечно-сосудистая система»)

Применение у взрослых
Назначение вориконазола внутривенно следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата: 

Подбор дозы: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно.

Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то внутривенную дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Применение у пожилых людей:коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек: у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата - сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у больных с нарушением функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (AJIT, ACT), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей
Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 лет не установлены, в связи с этим вориконазол не рекомендуется назначать детям младше 2 лет.

Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам.

Дети в возрасте от 2 до <12 лет:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.

Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата Вориканазола 10 мг/мл

Противопоказания

• Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;
• Одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • Субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
  • Сиролимус;
  • Рифампицин;
  • Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
  • Эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
  • Ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
  • Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
  • Зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р- гликопротеина).
• Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

• Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
• Печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;
• Проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT ;
• Применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Побочные эффекты

В таблице перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлены.

*Критерии оценки частоты были следующими: очень частые >10%; частые - от >1% до <10%; редкие - от >0.1% до <1%; очень редкие - от 0.01% до <0.1%).

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.

Кожные реакции

Кожные реакции встречаются у 19% больных, принимающих вориконазол. В большинстве случаев высыпания легко или умеренно выраженны. В редких случаях при лечении вориконазолом развиваются тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальныйнекролиз (редко) и многоформную эритему (редко).

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессирования кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случае отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении.

При применении вориконазола редко наблюдаются случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночноклеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенной инфузиивориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии.